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Un equipo de investigadores del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) ha publicado en la revista Journal of Neuroinflammation un estudio que, por primera vez, analiza en profundidad el papel del sistema inmunitario periférico en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) a escala de célula única. Sus hallazgos apuntan a que las células del sistema inmunitario, especialmente dos subpoblaciones de células Natural Killer (NK), podrían desempeñar un papel clave en el desarrollo y la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.
Oriol Dols y Esther Álvarez
La ELA es una patología que provoca la degeneración progresiva de las neuronas motoras, desembocando en una pérdida de la capacidad muscular y, con el tiempo, afectando funciones vitales como la respiración. Hoy en día, sigue sin existir un tratamiento curativo ni una terapia suficientemente eficaz que detenga su avance, y se estima que la supervivencia media tras el diagnóstico se sitúa entre 3 y 5 años.
Aunque en enfermedades como el Alzhéimer ya se había demostrado el papel del sistema inmunitario en su desarrollo, en el caso de la ELA hasta ahora no existía un estudio tan detallado que confirmara este protagonismo. “Hasta ahora se intuía que podía haber un componente inmunitario relacionado con la enfermedad, pero no se había demostrado en profundidad a escala celular”, explica el Dr. Oriol Dols, investigador del grupo de Neurobiología de las Demencias y de la Unidad de Memoria en el IR Sant Pau, quien coordinó el estudio.
Para abordar este reto, se reclutaron 14 pacientes con ELA de tipo esporádico —es decir, sin mutaciones genéticas conocidas que justificaran su aparición (aproximadamente el 90 % de los casos de esta patología— y se comparó su perfil inmunitario con el de 14 personas sanas que sirvieron como grupo de control.
Mediante técnicas de single-cell RNA sequencing —una técnica que permite analizar, de forma individual, la expresión de los genes en cada célula—, los científicos pudieron estudiar más de 100.000 células inmunitarias de sangre periférica de manera individual, lo cual permitió detectar alteraciones celulares y genéticas muy específicas en cada subpoblación de linfocitos, monocitos y, de manera destacada, en las células NK.
Las células NK son conocidas principalmente por su actividad en la defensa contra infecciones víricas o contra células tumorales. Sin embargo, en este estudio se ha observado un aumento anómalo en ciertas subpoblaciones concretas de NK en los pacientes con ELA, que, además, presentaban un estado de hiperactivación.
“La principal novedad es que no solo están aumentadas las células NK en conjunto, sino que hay dos subpoblaciones muy específicas con implicaciones diferentes”, detalla el Dr. Dols. Una de estas subpoblaciones parece ejercer un efecto modulador sobre otras células inmunitarias, como los linfocitos T CD8 o CD4; y la otra se relaciona estrechamente con procesos de neurodegeneración, observándose un vínculo con niveles de neurofilamentos, un marcador de daño neuronal. “Esto sugiere que estas células NK, presumiblemente, pueden influir de manera directa en la lesión de las motoneuronas”, añade el especialista.
Además de las NK, la investigación revela alteraciones en subpoblaciones de monocitos y de linfocitos T CD8 con una capacidad incrementada para presentar antígenos. Todo ello apunta a un desequilibrio global del sistema inmunitario que podría contribuir al entorno neuroinflamatorio y acelerar la muerte de las neuronas motoras.
“Saber que el sistema inmune periférico interviene en la ELA abre nuevas líneas de investigación: desde la búsqueda de biomarcadores sanguíneos que faciliten un diagnóstico más precoz, hasta posibles terapias dirigidas a estas subpoblaciones concretas”, comenta Esther Álvarez-Sánchez, también investigadora del grupo de Neurobiología de las Demencias y de la Unidad de Memoria en el IR Sant Pau, y primera autora del artículo.
En la actualidad, no existe ningún fármaco aprobado que module específicamente las células NK o los linfocitos T en el contexto de la ELA, de modo que estos datos representan un primer paso hacia el desarrollo de tratamientos más específicos y combinados.
El estudio se ha llevado a cabo con la cohorte más grande analizada hasta ahora mediante single-cell RNA sequencing en ELA (14 pacientes y 14 controles). Los resultados estadísticos confirman la solidez de las diferencias inmunitarias detectadas, y el equipo ya está trabajando en el seguimiento longitudinal de los mismos pacientes un año después, para evaluar cómo evoluciona el perfil inmunitario a lo largo del tiempo.
Asimismo, se están diseñando experimentos in vitro que combinan neuronas motoras y células NK de pacientes, con el objetivo de descifrar qué señales concretas desencadenan la hiperactivación de estas subpoblaciones y cómo se relacionan con la muerte neuronal. “Es fundamental comprender el mecanismo que hace que se ‘descontrole’ una parte del sistema inmune y, sobre todo, estudiar cómo modularlo sin perjudicar las funciones beneficiosas de estas células”, explica el Dr. Dols.
Aunque las conclusiones de este trabajo no suponen un tratamiento inmediato, el hallazgo de subpoblaciones inmunitarias clave en la ELA representa un avance esperanzador. “Del mismo modo que en el cáncer se ha aprendido a regular la respuesta inmune para combatir los tumores, en la ELA nos dirigimos hacia la idea de combinar terapias que aborden tanto la neurodegeneración como la respuesta inmunitaria alterada”, concluye el Dr. Dols.
