Capivasertib en combinación con fulvestrant, aprobado en la UE para pacientes con cáncer de mama avanzado RE-positivo

La aprobación de la Comisión Europea sigue la resolución positiva del Comité de Medicamentos de Uso Humano y se basa en los resultados del ensayo fase III CAPItello-291 publicados en The New England Journal of Medicine.

En el ensayo, capivasertib en combinación con fulvestrant redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en un 50% frente a fulvestrant en combinación con placebo en pacientes con tumores que presentaban alteraciones de PI3K, AKT o PTEN (basado en un hazard ratio (HR) de 0,50; intervalo de confianza del 95%: 0,38-0,65; p=<0,001; mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 7,3 frente a 3,1 meses).

En Europa, el cáncer de mama sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer, con más de 140.000 muertes en 2022 y más de 550.000 pacientes diagnosticados en el mismo año.

El cáncer de mama con receptores hormonales (RH) positivos (que expresan receptores de estrógenos RE o receptores de progesterona RP, o ambos) es el subtipo más común de cáncer de mama, con un 70% de los tumores considerados RH positivos y HER2 negativos.

Más del 97% de los tumores de mama RH-positivo son RE-positivos. En conjunto, las mutaciones en PIK3CA, AKT1 y las alteraciones en PTEN ocurren con frecuencia, afectando aproximadamente al 50% de pacientes con cáncer de mama avanzado RH-positivo.

Mafalda Oliveira, doctora en Medicina del Hospital Universitario Vall d´Hebron e investigadora clínica principal del Grupo de Cáncer de Mama del Instituto de Oncología Vall d´Hebron de Barcelona, afirma que "los pacientes con cáncer de mama avanzado RE-positivo suelen experimentar progresión tumoral o resistencia con los regímenes de tratamiento endocrino utilizados habitualmente, y existe una necesidad urgente de proporcionarles más tiempo con la enfermedad bajo control. Esta aprobación es una buena noticia para los pacientes con cáncer de mama RE-positivo en Europa que tienen tumores con estos biomarcadores, y es importante que los clínicos testen e identifiquen a pacientes elegibles que puedan beneficiarse de esta combinación".

Dave Fredrickson, vicepresidente ejecutivo de la Unidad de Negocio de Oncología de AstraZeneca, declara que "capivasertib es un inhibidor de AKT aprobado en la Unión Europea para pacientes con cáncer de mama RE-positivo que tienen tumores que presentan alteraciones en estos biomarcadores específicos. El cáncer de mama sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en Europa, y la noticia de hoy representa un importante avance para ofrecer una opción de tratamiento a pacientes que necesitan terapias novedosas e innovadoras".

Laura Colón, directora de Oncología de AstraZeneca España, señala la importancia de estos avances en la búsqueda de soluciones para los pacientes de cáncer de mama: “En AstraZeneca llevamos más de 50 años investigando en cáncer y nos sentimos orgullosos de formar parte de la transformación en el abordaje del cáncer de mama, y poder ofrecer nuevas alternativas de tratamiento a los especialistas en este entorno”.

En el ensayo CAPItello-291, el perfil de seguridad de capivasertib más fulvestrant fue similar al observado en ensayos anteriores en los que se evaluó esta combinación.

Actualmente se están estudiando solicitudes de autorización en China y otros países. Indicaciones similares para capivasertib en combinación con faslodex ya están aprobadas en EE. UU, Japón y otros países basadas en el ensayo CAPItello-291.

Consideraciones financieras

Tras esta aprobación en la UE, Astex Therapeutics tiene derecho a recibir de AstraZeneca un pago por hito en la primera venta comercial del fármaco en la UE, así como cánones por ventas futuras en línea con el acuerdo entre ambas empresas.

Cáncer de mama HR-positivo

El crecimiento de las células de cáncer de mama HR-positivo suele estar impulsado por los receptores de estrógeno, y las terapias endocrinas dirigidas a esta enfermedad se usan habitualmente como primera línea de tratamiento en estadios avanzados y a menudo se combinan con inhibidores de CDK4/6.

Sin embargo, muchos pacientes con enfermedad avanzada desarrollan resistencia a los inhibidores de CDK4/6 y a las terapias endocrinas actuales. Una vez que esto ocurre, las opciones de tratamiento son limitadas -siendo la quimioterapia el tratamiento estándar actual- y las tasas de supervivencia son bajas, estimando que aproximadamente el 35% de los pacientes vive más de cinco años desde su diagnóstico.

La optimización de la terapia endocrina y la superación de la resistencia para que los pacientes puedan seguir beneficiándose de estos tratamientos, así como la identificación de nuevas terapias para aquellos que tienen menos probabilidades de beneficiarse, son áreas en las que se está trabajando activamente en la investigación en cáncer de mama.

CAPItello-291

Es un ensayo fase III, doble ciego y aleatorizado, que evalúa la eficacia de capivasertib en combinación con fulvestrant frente a placebo más fulvestrant para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado (inoperable) o metastásico con receptores hormonales positivos (RE positivos y/o RP positivos), HER2-low o negativo (inmunohistoquímica [IHC] 0 o 1+, o IHC 2+/hibridación in situ [ISH] negativa).

En el ensayo global se incluyeron 708 pacientes adultos con cáncer de mama RH-positivo confirmado histológicamente, HER2- o HER2 low, que habían recaído o progresado durante o después del tratamiento con inhibidores de la aromatasa, con o sin un inhibidor de CDK4/6, y podían haber recibido hasta una línea de quimioterapia para enfermedad avanzada.

El ensayo tiene como objetivos primarios duales la SLP en la población global y la SLP en la población con la vía PI3K/AKT alterada (alteraciones en los genes PIK3CA, AKT1 o PTEN). En el ensayo, el 40,8% de los tumores presentaban estas alteraciones y aproximadamente el 69,1% de pacientes recibieron un inhibidor CDK4/6 previamente.

Capivasertib

Capivasertib es un inhibidor potente y selectivo de la actividad quinasa de las 3 isoformas de la serina/treonina quinasa AKT (AKT1, AKT2 y AKT3). Capivasertib 400 mg se administra dos veces al día según un programa de dosificación intermitente de cuatro días de administración y tres de descanso. Esta pauta se eligió en los ensayos de fases iniciales en función de la tolerabilidad y el grado de inhibición de la diana.

El fármaco está autorizado en los EE. UU., la UE, Japón y otros países para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2-negativo, RH-positivo (o RE-positivo) y con una o más alteraciones de los biomarcadores (PIK3CA, AKT1 o PTEN) tras la recaída o progresión durante o después de tratamiento endocrino, según los resultados del ensayo CAPItello-291.

También está aprobado en Australia para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico HER2 negativo y RH positivo tras recurrencia o progresión durante o después de un régimen endocrino, según los resultados de este ensayo. Actualmente está siendo evaluado en ensayos fase III para el tratamiento del cáncer de mama (CAPItello-292) y de próstata (CAPItello-280 y CAPItello-281) en combinación con tratamientos establecidos. El fármaco fue descubierto por AstraZeneca tras una colaboración con Astex Therapeutics (y su colaboración con el Institute of Cancer Research y Cancer Research Technology Limited).

Fulvestrant

Es una terapia endocrina indicada para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico RE-positivo en mujeres posmenopáusicas no tratadas previamente con terapia endocrina, o con recaída de la enfermedad durante o después de terapia adyuvante anti-estrógenos, o progresión de la enfermedad con terapia anti-estrógenos.

En los EE. UU., la UE y Japón, también está aprobado en combinación con inhibidores de CDK4/6 para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama avanzado o metastásico HER2-negativo y RH-positivo, cuyo cáncer haya progresado tras el tratamiento endocrino. El fármaco representa un enfoque de tratamiento hormonal que ayuda a frenar el crecimiento tumoral bloqueando y degradando el receptor de estrógenos, un factor clave en la progresión de la enfermedad.

Está aprobado como monoterapia o en combinación con medicamentos de diversas clases, como los inhibidores de CDK4/6, PI3K y AKT, para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado RH positivo y se está evaluando en combinación con medicamentos de otras clases.

AstraZeneca en cáncer de mama

Impulsada por un conocimiento cada vez mayor de la biología del cáncer de mama, AstraZeneca está empezando a desafiar y redefinir el paradigma clínico actual sobre cómo se clasifica y trata el cáncer de mama para ofrecer terapias aún más eficaces a los pacientes que lo necesitan, con la ambición de eliminar algún día el cáncer de mama como causa de muerte.

AstraZeneca cuenta con un amplio porfolio de medicamentos aprobados y prometedoras moléculas en desarrollo que actúan a través de diferentes mecanismos de acción para abordar la diversidad biológica del cáncer de mama.

Con trastuzumab deruxtecan, un anticuerpo conjugado (ADC) dirigido a HER2, AstraZeneca y Daiichi Sankyo tienen como objetivo mejorar los resultados en el cáncer de mama metastásico HER2-positivo y HER2-low previamente tratado, y están explorando su potencial en líneas de tratamiento más tempranas y en nuevos contextos de cáncer de mama.

En el cáncer de mama HR-positivo, AstraZeneca sigue mejorando los resultados con los medicamentos fulvestrant y goserelina y aspira a remodelar el espacio del HR-positivo con el primer inhibidor de AKT, capivasertib, y la próxima generación de SERD (degradadores selectivos de RE) y el nuevo medicamento camizestrant. AstraZeneca también colabora con Daiichi Sankyo para explorar el potencial del ADC dirigido a TROP2, datopotamab deruxtecan, en este contexto.

El inhibidor de PARP olaparib es una opción de tratamiento dirigido que se ha estudiado en pacientes con cáncer de mama precoz y metastásico con una mutación hereditaria BRCA. AstraZeneca y MSD (Merck & Co., Inc. en EE. UU. y Canadá) siguen investigando el fármaco en estos contextos y explorando su potencial en fases más tempranas de la enfermedad.

Para ofrecer opciones terapéuticas muy necesarias a pacientes con cáncer de mama triple negativo, una forma agresiva de cáncer de mama, AstraZeneca está evaluando el potencial de datopotamab deruxtecan solo y en combinación con la inmunoterapia durvalumab, y de esta inmunoterapia en combinación con otros medicamentos oncológicos, incluidos olaparib y trastuzumab deruxtecan.

AstraZeneca en oncología

AstraZeneca está liderando una revolución en el campo de la oncología con la ambición de curar el cáncer en todas sus formas, siguiendo la ciencia para entender el cáncer y todas sus complejidades con el objetivo de descubrir, desarrollar y proporcionar medicamentos que cambian la vida de los pacientes.

La empresa se centra en algunos de los cánceres más difíciles. A través de la innovación constante, AstraZeneca ha construido uno de los programas de desarrollo más diversos de la industria, con el potencial de catalizar cambios en la práctica de la medicina y transformar la experiencia del paciente. AstraZeneca tiene la visión de redefinir la atención al cáncer y, algún día, eliminar el cáncer como causa de muerte.